Cómo mapear un cerebro de mosca en 20 millones de sencillos pasos

El cerebro de una mosca de la fruta es del tamaño de una semilla de amapola y casi igual de fácil de pasar por alto.

“Creo que la mayoría de la gente ni siquiera piensa que la mosca tiene cerebro”, dijo Vivek Jayaraman, neurocientífico del Campus de Investigación Janelia del Instituto Médico Howard Hughes en Virginia. “Pero, por supuesto, las moscas llevan vidas bastante ricas”.

Las moscas son capaces de comportamientos sofisticados, que incluyen navegar por diversos paisajes, pelear con rivales y dar una serenata a posibles parejas. Y sus cerebros del tamaño de una mota son tremendamente complejos, contienen unas 100.000 neuronas y decenas de millones de conexiones, o sinapsis, entre ellos.

Desde 2014, un equipo de científicos de Janelia, en colaboración con investigadores de Google, ha estado mapeando estas neuronas y sinapsis en un esfuerzo por crear un diagrama de cableado completo, también conocido como conectoma, del cerebro de la mosca de la fruta.

El trabajo, que continúa, requiere mucho tiempo y es costoso, incluso con la ayuda de algoritmos de aprendizaje automático de última generación. Pero los datos que han publicado hasta ahora son asombrosos en su detalle, componiendo un atlas de decenas de miles de neuronas nudosas en muchas áreas cruciales del cerebro de la mosca.

Y ahora, en un enorme artículo nuevo, que se publica el martes en la revista eLife, los neurocientíficos comienzan a mostrar lo que pueden hacer con él.

Al analizar el conectoma de solo una pequeña parte del cerebro de la mosca, el complejo central, que juega un papel importante en la navegación, el Dr. Jayaraman y sus colegas identificaron docenas de nuevos tipos de neuronas y señalaron circuitos neuronales que parecen ayudar a las moscas a abrirse camino. por el mundo. En última instancia, el trabajo podría ayudar a proporcionar información sobre cómo todo tipo de cerebros de animales, incluido el nuestro, procesan una avalancha de información sensorial y la traducen en acciones adecuadas.

También es una prueba de principios para el campo joven de la conectómica moderna, que se construyó con la promesa de que la construcción de diagramas detallados del cableado del cerebro generaría dividendos científicos.

“Es realmente extraordinario”, dijo el Dr. Clay Reid, investigador principal del Instituto Allen de Ciencias del Cerebro en Seattle, sobre el nuevo artículo. “Creo que cualquiera que lo mire dirá que la conectómica es una herramienta que necesitamos en neurociencia, punto final”.

El único conectoma completo en el reino animal pertenece al humilde gusano redondo, C. elegans. El biólogo pionero Sydney Brenner, que luego ganaría un Premio Nobel, inició el proyecto en la década de 1960. Su pequeño equipo pasó años en ello, usando bolígrafos de colores para rastrear las 302 neuronas a mano.

“Brenner se dio cuenta de que para comprender el sistema nervioso era necesario conocer su estructura”, dijo Scott Emmons, neurocientífico y genetista de la Facultad de Medicina Albert Einstein, quien luego utilizó técnicas digitales para crear nuevos conectomas de C. elegans. “Y eso es cierto en toda la biología. La estructura es muy importante “.

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Brenner y sus colegas publicaron su artículo histórico, que registró 340 páginas, en 1986.

Pero el campo de la conectómica moderna no despegó hasta la década de 2000, cuando los avances en imágenes y computación finalmente hicieron posible mapear las conexiones en cerebros más grandes. En los últimos años, equipos de investigación de todo el mundo han comenzado a ensamblar conectomas de pez cebra, pájaros cantores, ratones, humanos y más.

Cuando se inauguró el Campus de Investigación Janelia en 2006, Gerald Rubin, su director fundador, puso su mirada en la mosca de la fruta. “No quiero ofender a ninguno de mis colegas gusanos, pero creo que las moscas son el cerebro más simple que en realidad realiza un comportamiento interesante y complejo”, dijo el Dr. Rubin.

Varios equipos diferentes de Janelia se han embarcado en proyectos de fly connectome en los años posteriores, pero el trabajo que condujo al nuevo documento comenzó en 2014, con el cerebro de una sola mosca de la fruta hembra de cinco días.

Los investigadores cortaron el cerebro de la mosca en placas y luego utilizaron una técnica conocida como microscopía electrónica de barrido por haz de iones enfocados para obtener imágenes, capa por capa minuciosa. El microscopio funcionó esencialmente como una lima de uñas muy pequeña y muy precisa, limando una capa extremadamente delgada del cerebro, tomando una foto del tejido expuesto y luego repitiendo el proceso hasta que no quedara nada.

“Estás imaginando y cortando al mismo tiempo pequeñas porciones del cerebro de la mosca, por lo que no existen después de que hayas terminado”, dijo el Dr. Jayaraman. “Así que si arruinas algo, habrás terminado. Tu ganso está cocido, o tu cerebro de mosca está cocido “.

Luego, el equipo usó un software de visión por computadora para unir los millones de imágenes resultantes en un solo volumen tridimensional y lo envió a Google. Allí, los investigadores utilizaron algoritmos avanzados de aprendizaje automático para identificar cada neurona individual y rastrear sus ramas retorcidas.

Finalmente, el equipo de Janelia utilizó herramientas computacionales adicionales para identificar las sinapsis, y los investigadores humanos revisaron el trabajo de las computadoras, corrigieron errores y refinaron los diagramas de cableado.

El año pasado, los investigadores publicaron el conectoma para lo que llamaron el “hemibrain”, una gran parte del cerebro central de la mosca, que incluye regiones y estructuras que son cruciales para el sueño, el aprendizaje y la navegación.

El conectoma, al que se puede acceder de forma gratuita en línea, incluye unas 25.000 neuronas y 20 millones de sinapsis, mucho más que el conectoma de C. elegans.

“Es una ampliación espectacular”, dijo Cori Bargmann, neurocientífico de la Universidad Rockefeller en Nueva York. “Este es un gran paso hacia el objetivo de desarrollar la conectividad del cerebro”.

Una vez que el conectoma del hemibrain estuvo listo, el Dr. Jayaraman, un experto en neurociencia de la navegación con moscas, estaba ansioso por profundizar en los datos del complejo central.

La región del cerebro, que contiene casi 3.000 neuronas y está presente en todos los insectos, ayuda a las moscas a construir un modelo interno de su relación espacial con el mundo y luego a seleccionar y ejecutar comportamientos apropiados para sus circunstancias, como buscar comida cuando tienen hambre.

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“¿Me estás diciendo que puedes darme el diagrama de cableado para algo como esto?” Dijo el Dr. Jayaraman. “Esto es mejor espionaje industrial de lo que podría obtener obteniendo información sobre el iPhone de Apple”.

Él y sus colegas estudiaron detenidamente los datos del conectoma, estudiando cómo se unieron los circuitos neuronales de la región.

Por ejemplo, Hannah Haberkern, asociada postdoctoral en el laboratorio del Dr. Jayaraman, analizó las neuronas que envían información sensorial al cuerpo elipsoide, una estructura en forma de rosquilla que actúa como la brújula interna de la mosca.

El Dr. Haberkern descubrió que las neuronas que se sabe que transmiten información sobre la polarización de la luz, una señal ambiental global que muchos animales utilizan para la navegación, hacían más conexiones con las neuronas de la brújula que las neuronas que transmiten información sobre otros. características visuales y puntos de referencia.

Las neuronas dedicadas a la polarización de la luz también se conectan a, y son capaces de inhibir fuertemente, las células del cerebro que proporcionan información sobre otras señales de navegación.

Los investigadores plantean la hipótesis de que los cerebros de las moscas pueden estar conectados para priorizar la información sobre el entorno global cuando navegan, pero también que estos circuitos son flexibles, de modo que cuando dicha información es inadecuada, pueden prestar más atención a las características locales del paisaje. “Tienen todas estas estrategias alternativas”, dijo el Dr. Haberkern.

Otros miembros del equipo de investigación identificaron vías neuronales específicas que parecen adecuadas para ayudar a la mosca a realizar un seguimiento de la orientación de su cabeza y cuerpo, anticipar su orientación futura y dirección de viaje, calcular su orientación actual en relación con otra ubicación deseada y luego moverse en esa dirección. .

Imagine, por ejemplo, que una mosca hambrienta abandona temporalmente un plátano podrido para ver si puede hacer crujir algo mejor. Pero después de unos minutos de exploración (literalmente) infructuosos, quiere volver a su comida anterior.

Los datos del conectoma sugieren que ciertas células cerebrales, técnicamente conocidas como neuronas PFL3, ayudan a la mosca a realizar esta maniobra. Estas neuronas reciben dos entradas críticas: reciben señales de neuronas que rastrean la dirección en la que se dirige la mosca, así como de neuronas que pueden estar controlando la dirección del plátano.

Después de recibir esas señales, las neuronas PFL3 envían su propio mensaje a un conjunto de neuronas giratorias que hacen que la mosca se desvíe en la dirección correcta. Se sirve la cena, de nuevo.

“Ser capaz de rastrear esa actividad a través de ese circuito, desde el sensor hasta el motor a través de este complejo circuito intermedio, es realmente asombroso”, dijo Brad Hulse, científico investigador del laboratorio del Dr. Jayaraman que dirigió esta parte del análisis. El conectoma, agregó, “nos mostró mucho más de lo que pensábamos”.

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Y el artículo del grupo, cuyo borrador incluye 75 cifras y se extiende hasta 360 páginas, es solo el comienzo.

“Realmente proporciona esta verdad fundamental para explorar más esta región del cerebro”, dijo Stanley Heinze, experto en neurociencia de insectos en la Universidad de Lund en Suecia. “Es enormemente impresionante”.

Y simplemente enorme. “Realmente no lo trataría como un papel sino más como un libro”, dijo el Dr. Heinze.

De hecho, el documento es tan grande que el servidor de preimpresión bioRxiv inicialmente se negó a publicarlo, tal vez porque los administradores, comprensiblemente, pensaron que en realidad era un libro, dijo el Dr. Jayaraman. (El servidor finalmente publicó el estudio, después de unos días adicionales de procesamiento, señaló).

La publicación del artículo en la revista eLife “requirió algunos permisos especiales y intercambios con el personal editorial”, agregó el Dr. Jayaraman.

Hay limitaciones en lo que puede revelar una instantánea de un solo cerebro en un solo momento en el tiempo, y los conectomas no capturan todo lo que es de interés en el cerebro de un animal. (El conectoma del hemibrain de Janelia omite las células gliales, por ejemplo, que realizan todo tipo de tareas importantes en el cerebro).

El Dr. Jayaraman y sus colegas enfatizaron que no hubieran podido inferir tanto del conectoma si no fuera por décadas de investigación previa, por parte de muchos otros científicos, sobre el comportamiento de la mosca de la fruta y la fisiología y función neuronal básica, así como la neurociencia teórica. trabaja.

Pero los diagramas de cableado pueden ayudar a los investigadores a investigar las teorías existentes y generar mejores hipótesis, descubriendo qué preguntas hacer y qué experimentos realizar.

“Ahora lo que realmente nos entusiasma es tomar esas ideas que inspiró el conectoma y volver al microscopio, volver a nuestros electrodos y registrar el cerebro y ver si esas ideas son ciertas”, dijo el Dr. Hulse.

Por supuesto, uno podría -y algunos lo han hecho- preguntarse por qué son importantes los circuitos cerebrales de una mosca de la fruta.

“Me preguntan mucho sobre esto en las vacaciones”, dijo el Dr. Hulse.

Las moscas no son ratones, ni chimpancés ni humanos, pero sus cerebros realizan algunas de las mismas tareas básicas.. Comprender los circuitos neuronales básicos de un insecto podría proporcionar pistas importantes sobre cómo otros cerebros animales abordan problemas similares, dijo David Van Essen, neurocientífico de la Universidad de Washington en St. Louis.

Obtener una comprensión profunda del cerebro de la mosca “también nos brinda conocimientos que son muy relevantes para la comprensión del cerebro y el comportamiento de los mamíferos, e incluso de los humanos”, dijo.

Crear conectomas de cerebros más grandes y complejos será un desafío enorme. El cerebro del ratón contiene aproximadamente 70 millones de neuronas, el cerebro humano la friolera de 86 mil millones.

Pero el artículo del complejo central decididamente no es único; Actualmente se están preparando estudios detallados de conectomas humanos y de ratones regionales, dijo el Dr. Reid: “Hay mucho más por venir”.

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