La estructura tridimensional de una proteína llamada proteína A de inanición estricta, un miembro de un complejo de múltiples proteínas que Francisella tularensis usa para infectar células de macrófagos. Crédito: Maria Schumacher Lab, Duke Biochemistr
Los conocimientos estructurales sobre la caja de herramientas de una bacteria mortal apuntan a formas de bloquearla.
La bacteria que causa la tularemia, una enfermedad transmitida por garrapatas, es una máquina infecciosa magra y mala. Lleva un genoma relativamente pequeño y un conjunto único de herramientas infecciosas, incluida una colección de genes cromosómicos llamada ‘la isla de la patogenicidad’.
Un equipo de investigadores de la Universidad de Duke, Harvard, la Universidad de Rhode Island y los Institutos Nacionales de Salud ha desempaquetado la caja de herramientas de la bacteria y ha construido una comprensión de las formas e interacciones de todas sus partes, utilizando una técnica de imagen llamada microscopía crioelectrónica.
Sus ideas, que se publicaron el 19 de noviembre de 2020, en Célula molecular, señalan una forma en la que podría bloquearse la maquinaria infecciosa única de la bacteria.
La bacteria Francisella tularensis puede infectar a más de 200 tipos de animales, incluidos humanos, perros, gatos, peces y roedores. Tan solo diez bacterias, generalmente de una picadura de animal o insecto, son suficientes para ser una dosis infecciosa. La tularemia ataca la piel, los ojos, los ganglios linfáticos y los pulmones, lo que a veces provoca neumonía, meningitis, inflamación alrededor del corazón e infecciones óseas. Afortunadamente, es poco común en los humanos, pero puede ser mortal y enfermar gravemente a las personas.
De hecho, desde la década de 1920, Rusia, Estados Unidos y otros países lo han estudiado como una potencial arma biológica.
La bacteria es capaz de infectar muchos tipos de células diferentes, pero su punto óptimo es el macrófago, una célula del sistema inmunológico que es la primera en responder a las bacterias invasoras.
Cuando se detecta una bacteria extraña, un macrófago envolverá al insecto y lo capturará dentro de una burbuja de su membrana celular llamada fagosoma, donde será masticado y se volverá impotente. Ese suele ser el final de la historia.
Pero Francisella, sintiendo que ha sido capturado, enciende un conjunto especializado de sus propios genes, la isla de patogenicidad, y comienza a fabricar las herramientas que necesitará para escapar del fagosoma y entrar en el centro líquido del macrófago, donde puede replicarse en paz.
“Es una especie de bacteria patógena profesional”, dijo Maria Schumacher, profesora distinguida de bioquímica en la Facultad de Medicina de Duke, quien es coautora correspondiente del estudio. Una de las partes clave de su maquinaria infecciosa es una proteína llamada MglA (proteína A del locus de crecimiento de macrófagos), que no se ha encontrado en ningún otro lugar. «Este error ha desarrollado estas proteínas especiales», dijo Schumacher. “También es muy resistente; también puede sobrevivir en cadáveres muertos y suelo «.
Los investigadores utilizaron microscopios crio-EM de última generación en Duke y Harvard para ver las formas e interacciones de toda la maquinaria infecciosa de la bacteria y cómo funcionaban juntas.
Los investigadores pudieron determinar las formas e interacciones de todos los actores del sistema, desde la señal de la molécula pequeña hasta el gran complejo de múltiples proteínas, una “virulencia especializada ARN polimerasa ”, que activa los genes en la isla de patogenicidad.
“Es un sistema novedoso y por eso estamos tan entusiasmados con él”, dijo Schumacher. “No es como cualquier otro que hayamos encontrado en cualquier otra bacteria o eucariota. En conjunto, es muy singular e interesante «.
“Incluso si conoce todos estos componentes, no está claro cómo funcionan juntos”, dijo Schumacher. «De hecho, podríamos mirarlo y ver bien, ¿cómo está funcionando esto?» Los análisis estructurales clave en los grandes complejos moleculares fueron realizados por Brady Travis, un estudiante graduado de Bioquímica en el laboratorio Schumacher y primer autor del estudio, quien dominó la crio-EM para permitir la visualización de estos complejos.
Schumacher y el coautor correspondiente Richard Brennan, presidente de bioquímica de Duke, ahora están buscando una subvención para seleccionar una colección de moléculas pequeñas que podrían unirse a MglA y evitar que permita el ensamblaje de este complejo especializado para la virulencia.
«Encontramos un buen bolsillo para unir inhibidores potenciales de la función de MglA», dijo Brennan. «Si puede evitar que se una a su pareja, no podrá transcribir la isla de patogenicidad, lo cual es bueno».
Referencia: “Base estructural para la activación virulenta de Francisella tularensis” por Brady A. Travis, Kathryn M. Ramsey, Samantha M. Prezioso, Thomas Tallo, Jamie M. Wandzilak, Allen Hsu, Mario Borgnia, Alberto Bartesaghi, Simon L. Dove, Richard G. Brennan, Maria A. Schumacher, 19 de noviembre de 2020, Célula molecular.
DOI: 10.1016 / j.molcel.2020.10.035
Esta investigación fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud, el Departamento de Energía y la Fundación Nacional de Ciencias de EE. UU. (R35GM130290, R21AI146641, AI081693, AI145954, F31AI150138, HD055148-08, U24GM129547, DE-AC02-05CH11231, ECCS-1542015)