El atasco citoplasmático interrumpe los ciclos de sueño-vigilia

Figura 1. La abundancia de PER oscila de manera circadiana a través de un ciclo de retroalimentación negativa autorreguladora. Esta oscilación permite un cronometraje robusto de los procesos fisiológicos y conductuales cronometrados circadianos, incluido el sueño. Crédito: KAIST

KAIST matemáticos y sus colaboradores en Universidad Estatal de Florida han identificado el principio de cómo el envejecimiento y enfermedades como la demencia y la obesidad causan trastornos del sueño. Una combinación de modelos matemáticos y experimentos demostró que la congestión citoplasmática causada por el envejecimiento, la demencia y / o la obesidad interrumpe los ritmos circadianos en el cuerpo humano y conduce a ciclos irregulares de sueño y vigilia. Este hallazgo sugiere nuevas estrategias de tratamiento para abordar los ciclos inestables de sueño-vigilia.

Los cuerpos humanos ajustan los horarios de sueño de acuerdo con los “ritmos circadianos”, que están regulados por nuestro sistema de cronometraje, el “reloj circadiano”. Este reloj le dice a nuestro cuerpo cuándo descansar al generar los ritmos de 24 horas de una proteína llamada PERIODO (PER) (Ver Figura 1).

La cantidad de proteína PER aumenta durante la mitad del día y luego disminuye durante la mitad restante. El principio es que la proteína PER que se acumula en el citoplasma durante varias horas ingresa al núcleo celular de una vez, lo que dificulta la transcripción de los genes PER y, por lo tanto, reduce la cantidad de PER.

Sin embargo, sigue siendo un misterio cómo miles de moléculas de PER pueden ingresar simultáneamente al núcleo en un entorno celular complejo donde una variedad de materiales coexisten y pueden interferir con el movimiento de PER. Esto sería como encontrar una manera para que miles de empleados de toda la ciudad de Nueva York ingresen a un edificio de oficinas a la misma hora todos los días.

Modelo estocástico espacial del reloj circadiano

Figura 2. Modelo estocástico espacial del reloj circadiano. Después de que Per mRNA, M, se traduce a proteína, R, en el citoplasma (i), PER transita hacia el perinúcleo, pasando obstáculos mientras se hipofosforila (ii; círculo gris). El PER acumulado en el perinúcleo se hiperfosforila de manera cooperativa (iii). Luego ingresa al núcleo e inhibe la actividad transcripcional del activador, A (iv). Crédito: KAIST

Un grupo de investigadores dirigido por el profesor Jae Kyoung Kim del Departamento de Ciencias Matemáticas de KAIST resolvió el misterio desarrollando un modelo espacio-temporal y probabilístico que describe el movimiento de las moléculas PER en un entorno celular.

Este estudio se realizó en colaboración con el grupo del profesor Choogon Lee de la Universidad Estatal de Florida, donde se llevaron a cabo los experimentos, y los resultados se publicaron en la Actas de la Academia Nacional de Ciencias (PNAS) el mes pasado.

El modelo estocástico espacial del equipo de investigación conjunto (ver Figura 2) describió el movimiento de las moléculas de PER en las células y demostró que la molécula de PER debe estar suficientemente condensada alrededor del núcleo celular para fosforilarse simultáneamente y entrar juntas en el núcleo (Ver Figura 3 izquierda). Gracias a este interruptor de sincronización de fosforilación, miles de moléculas PER pueden ingresar al núcleo a la misma hora todos los días y mantener ritmos circadianos estables.

El flujo citoplasmático aumenta por abundancia

Figura 3. En la célula normal (izquierda), el flujo citoplásmico durante varias horas aumenta la abundancia de PER en el perinúcleo (región rosa en la Figura 2) en comparación con el citoplasma periférico (región cian en la Figura 2) (i). Esto induce una hiperfosforilación aguda similar a un interruptor en el perinúcleo debido a la cooperatividad (ii), seguida de una entrada nuclear sincrónica dentro de una ventana de tiempo estrecha (iii). Cuando una celda está superpoblada (derecha), el flujo citoplasmático se ve obstaculizado y, por lo tanto, PER no se acumula en el mismo gradiente que en la celda normal (i). Esto inhabilita la hiperfosforilación de PER similar a un interruptor agudo y la entrada nuclear (ii y iii). Crédito: KAIST

Sin embargo, cuando el envejecimiento y / o enfermedades como la demencia y la obesidad hacen que el citoplasma se congestione con mayores obstáculos citoplasmáticos como agregados de proteínas y vacuolas de grasa, se dificulta la condensación oportuna de las moléculas de PER alrededor del núcleo celular (ver Figura 3 a la derecha). Como resultado, el interruptor de sincronización de la fosforilación no funciona y las proteínas PER ingresan al núcleo en momentos irregulares, lo que hace que los ritmos circadianos y los ciclos de sueño-vigilia sean inestables, reveló el estudio.

El profesor Kim dijo: “Como matemático, estoy emocionado de ayudar a permitir el avance de nuevas estrategias de tratamiento que pueden mejorar la vida de tantos pacientes que sufren de ciclos irregulares de sueño y vigilia. Aprovechando estos hallazgos como una oportunidad, espero ver intercambios de ideas más activos y colaboración entre las ciencias matemáticas y biológicas “.

Referencia: “Los ciclos de vigilia-sueño se ven gravemente alterados por enfermedades que afectan la homeostasis citoplásmica” por Stephen Beesley, Dae Wook Kim, Matthew D’Alessandro, Yuanhu Jin, Kwangjun Lee, Hyunjeong Joo, Yang Young, Robert J. Tomko Jr, John Faulkner, Joshua Gamsby, Jae Kyoung Kim y Choogon Lee, 26 de octubre de 2020, procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias.
DOI: 10.1073 / pnas.2003524117

Este trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud y la Fundación Nacional de Ciencias en los Estados Unidos, y la Organización Internacional del Programa Científico de Fronteras Humanas y la Fundación Nacional de Investigación de Corea.