Los científicos descubrieron una rara peculiaridad genética en 12 personas, de cinco familias diferentes, que deja a sus células incapaces de reciclar adecuadamente sus partes desgastadas. Tales mutaciones podrían ser letales, pero estos individuos han sobrevivido y, en cambio, viven con condiciones de desarrollo neurológico.
Normalmente, las células eliminan maquinaria interna rota, proteínas disfuncionales, toxinas y patógenos a través de un proceso llamado autofagia, que se traduce del griego como «auto-comer». En el proceso, las células empaquetan toda su basura en bolsas especiales, llamadas autofagosomas, que luego se fusionan con el triturador de basura de la célula, el lisosoma. Los lisosomas contienen enzimas digestivas que descomponen toda la basura para que la célula pueda reutilizar los componentes.
En los seres humanos, cuando la autofagia falla, la posterior acumulación de basura celular puede contribuir a diversas enfermedades, desde trastornos neurodegenerativos hasta cáncer, según un informe de 2020 en el Revista de Medicina de Nueva Inglaterra. Esta disfunción puede ocurrir cuando surgen mutaciones en uno de los 20 genes clave involucrados en la autofagia.
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Y de acuerdo con estudios en animales, si alguno de estos 20 genes está severamente dañado o completamente discapacitado, generalmente es imposible que el animal sobreviva. Por ejemplo, genéticamente modificado Las crías de ratón nacidas sin un gen de autofagia esencial llamado ATG7 mueren dentro de las 24 horas posteriores al nacimiento, según varios informes. Y eliminar el mismo gen del adulto. ratones hace que mueran de infección o neurodegeneración en meses, según un informe de 2014 en la revista Descubrimiento del cáncer.
«Los estudios con ratones sugieren que no se puede vivir sin ellos», es decir, los 20 genes centrales, dijo el autor principal Robert Taylor, profesor de patología mitocondrial en la Universidad de Newcastle en Inglaterra. «Entonces, pensamos que era lo mismo en los humanos». Pero ahora, Taylor y su equipo han identificado a 12 personas con genes ATG7 defectuosos que los dejan con poca o ninguna de la proteína que codifica el gen, informaron el 23 de junio en la revista. Revista de Medicina de Nueva Inglaterra (NEJM).
La proteína ATG7 inicia el proceso de construcción de autofagosomas, las bolsas de basura especiales de la célula, lo que supuestamente lo hace crucial para todo el proceso de autofagia. El hecho de que los 12 individuos identificados hayan sobrevivido, aunque con trastornos neurológicos, «nos dice algo, que hay algo que todavía no sabemos sobre la biología de la autofagia que debe compensar este proceso en los humanos», dijo Taylor.
«Una pregunta obvia es ¿qué les permite a estos pacientes sobrevivir tanto tiempo con una capacidad autofágica muy disminuida?» dijo Daniel Klionsky, biólogo celular y profesor del Instituto de Ciencias de la Vida de la Universidad de Michigan, que no participó en el estudio. Si otros mecanismos compensan la falta de ATG7, el siguiente paso es identificarlos y determinar si esos mecanismos pueden manipularse como una forma de tratamiento para tales genético trastornos, dijo Klionsky a WordsSideKick.com en un correo electrónico.
Mutaciones misteriosas
Dado que las mutaciones en genes relacionados con la autofagia a menudo tienen consecuencias letales, «es difícil encontrar un número adecuado de pacientes para obtener resultados significativos» cuando se investigan tales cambios genéticos en humanos, anotó Klionsky. El hecho de que el equipo haya podido encontrar esta cantidad de personas con mutaciones ATG7 «hace que los hallazgos sean más sólidos», dijo.
Los investigadores encontraron a los dos primeros participantes del estudio a través de una clínica que se especializa en mitocondrial enfermedades, ya que algunos de sus síntomas parecían compatibles con las condiciones mitocondriales, dijo Taylor. Las pacientes, dos hermanas cuyas edades respectivas eran de 28 y 18 años, mostraron dificultades de aprendizaje de leves a moderadas, debilidad muscular y falta de coordinación, conocida como ataxia, así como pérdida de audición, anomalías oculares y dismorfismos faciales.
Los escáneres cerebrales tomados de la hermana mayor revelaron hipoplasia cerebelosa, una afección en la que el cerebelo, ubicado detrás del tallo cerebral, no se desarrolla correctamente. Esta región del cerebro es fundamental para coordinar el movimiento. El cuerpo calloso, un conjunto de nervios que conecta las dos mitades del cerebro, también parecía inusualmente delgado hacia la parte posterior del cerebro.
Al ver los síntomas compartidos entre las hermanas y los sorprendentes escáneres cerebrales de la mayor, «nos dimos cuenta de que la mejor manera de abordar esto era genéticamente, y partimos de ahí», dijo Taylor. El equipo descubrió que ambas hermanas portaban mutaciones recesivas en el gen ATG7 que reducían o eliminaban en gran medida su capacidad para producir la proteína ATG7.
«Y pensamos: ‘Esto no puede ser correcto'», dados los efectos desastrosos de las deficiencias de ATG7 que se observan en ratones, dijo Taylor. «Y, sin embargo, pudimos demostrar … que en realidad, no podemos detectar ATG7 en el músculo [or] en las células que crecimos de la primera familia «. Con la esperanza de comprender mejor estos resultados contrarios a la intuición, el equipo buscó más individuos con mutaciones ATG7 similares a las de las hermanas.
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«No se puede presentar un caso convincente con una familia», mientras que encontrar varias familias con la misma combinación de mutaciones genéticas y síntomas clínicos reforzaría sus hallazgos, dijo Taylor. «Entonces empiezas a hacer el trabajo de detective que junta todo esto y te hace pensar: ‘Estamos en algo'».
Entonces, el autor principal del estudio, Jack Collier, entonces estudiante de doctorado en el laboratorio de Taylor, usó una herramienta en línea llamada GeneMatcher para encontrar los otros 10 pacientes en la cohorte de la investigación de 12. La herramienta, desarrollada con el apoyo del Centro Baylor-Hopkins de Genómica Mendeliana, está destinada a conectar pacientes, investigadores y médicos interesados en los mismos genes.
A través de GeneMatcher, el equipo identificó cuatro familias más, ubicadas en Francia, Suiza, Alemania y Arabia Saudita. Los miembros de la familia que portaban mutaciones de ATG7 tenían entre 6 semanas y 71 años de edad y mostraban un conjunto similar de síntomas neurológicos, aunque la gravedad de los síntomas variaba entre los individuos. En general, los pacientes presentaban déficits del neurodesarrollo, dismorfismos faciales y ataxia. Uno o más pacientes de cada familia también se sometieron cerebro exploraciones, y al igual que el primer paciente, tenía cerebelos subdesarrollados y cuerpos callosos delgados.
En todos menos en los dos primeros pacientes, el equipo encontró algo de proteína ATG7 residual en las células musculares muestreadas, así como en los fibroblastos, células en el tejido conectivo que secretan colágeno – que el equipo creció a partir de muestras de pacientes. E incluso en las dos primeras hermanas, algunas proteínas involucradas en la autofagia todavía aparecían en sus células, aunque en cantidades muy bajas. Esto insinuó que las mutaciones genéticas de los individuos no suprimieron por completo la autofagia.
Al observar más de cerca las mutaciones, los investigadores encontraron que cada paciente portaba variaciones ligeramente diferentes del gen ATG7, dijo Taylor. Una mutación ocurre cuando uno ADN El bloque de construcción se intercambia por otro, y la ubicación de este intercambio a lo largo de la cadena de ADN determina cómo la mutación cambiará la proteína resultante. Utilizando modelos informáticos, el equipo trazó un mapa de dónde aparecieron todas las mutaciones de los pacientes y encontró un tema general: las mutaciones surgieron en porciones altamente conservadas de la secuencia de ADN, lo que significa que generalmente son las mismas en una amplia gama de organismos, desde la levadura a los ratones a los humanos.
De hecho, el gen ATG7 está altamente conservado en todos eucariota células: las células complejas que componen los animales, las plantas, hongos y protistas. Debido a esto, el equipo pudo probar cómo las células de levadura y de ratón se vieron afectadas por las mutaciones observadas en los pacientes humanos. En los estudios de placas de laboratorio, las mutaciones redujeron o eliminaron la autofagia tanto en las células de ratón como en las de levadura, reforzando el caso de que lo mismo estuviera sucediendo en los cuerpos de los pacientes humanos.
«Es difícil realizar experimentos con humanos», dijo Klionsky. «Ciertamente, la inclusión de datos de estudios con ratones y levaduras hace que los resultados sean mucho más sólidos».
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Dicho esto, muchas preguntas sobre estas misteriosas mutaciones siguen sin respuesta. Es decir, ¿cómo sobrevive la gente cuando sus células no pueden «comerse a sí mismas» por los medios habituales?
Las células deben estar lidiando con proteínas disfuncionales y maquinaria rota hasta cierto punto, «porque no se observaron acumulaciones de ‘basura’ celular», escribió Ian Ganley, un investigador principal cuyo laboratorio estudia la autofagia en la Universidad de Dundee en Escocia, en un comentario. en NEJM. Esto indica que algún otro mecanismo reemplaza la falta de autofagia relacionada con ATG7, escribió Ganley.
Identificar tales mecanismos será clave para desarrollar tratamientos para síndromes en los que la autofagia está alterada, ya sea debido a una peculiaridad genética como se describe en el nuevo estudio o en enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, agregó. Dichos tratamientos podrían incluir medicamentos que aumenten la actividad de estos mecanismos alternativos, ayudando a las células a deshacerse de la basura de manera más eficiente, dijo Taylor. Otra opción podría ser la terapia génica, en la que se insertan copias de trabajo de genes de autofagia defectuosos en el genoma para reemplazar las versiones mutantes, dijo Klionsky.
Por ahora, Taylor y su equipo planean realizar experimentos en células para comprender mejor cómo las mutaciones impactan en tejidos específicos, como el cerebro y los músculos, dijo Taylor. Con este fin, el equipo ya ha comenzado a desarrollar una línea de pluripotentes inducidos Células madre – aquellos que pueden madurar en cualquier célula del cuerpo – a partir de muestras de pacientes. Con esas células madre, los investigadores pueden crear fibroblastos y células cerebrales para ver cómo afecta la mutación a esas células.
«Por el momento, todavía estamos tratando de comprender algunos de los biología pero quiero hacer eso en un sistema relevante «, dijo Taylor. Sólo entonces el equipo podrá abordar la cuestión de qué tratamientos potenciales podrían estimular la autofagia cuando falla.
Publicado originalmente en Live Science.