Investigadores descubren cómo el virus COVID-19 secuestra y daña rápidamente las células pulmonares humanas

Los investigadores identifican medicamentos clínicamente aprobados que se pueden reutilizar para COVID-19 tratamiento.

En una colaboración de varios grupos que involucró a los Laboratorios Nacionales de Enfermedades Infecciosas Emergentes (NEIDL), el Centro de Medicina Regenerativa (CReM) y el Centro de Biología de Sistemas de Red (CNSB), los científicos informaron el primer mapa de las respuestas moleculares del pulmón humano células a la infección por SARS-CoV-2. Al combinar células alveolares humanas de bioingeniería con tecnología de espectrometría de masas sofisticada y de alta precisión, los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Boston (BUSM) han identificado proteínas y vías del huésped en las células pulmonares cuyos niveles cambian tras la infección por el SARS-CoV-2, lo que proporciona información sobre la enfermedad. patología y nuevas dianas terapéuticas para bloquear COVID-19.

Descubrieron que un tipo crucial de modificación de proteínas llamada «fosforilación» se vuelve aberrante en estas células pulmonares infectadas. La fosforilación de proteínas juega un papel importante en la regulación de la función de las proteínas dentro de las células de un organismo y tanto la abundancia de proteínas como la fosforilación de proteínas son procesos típicamente altamente controlados en el caso de células normales / sanas. Sin embargo, descubrieron que el SARS-CoV-2 desordena las células pulmonares, lo que provoca cambios anormales en las cantidades de proteínas y la frecuencia de la fosforilación de proteínas dentro de estas células. Estos cambios anormales ayudan al virus a multiplicarse y eventualmente destruyen las células. La destrucción de las células infectadas puede provocar una lesión pulmonar generalizada.

Según los investigadores, tan pronto como el SARS-CoV-2 ingresa a las células pulmonares, rápidamente comienza a explotar los recursos centrales de la célula, que de otro modo serían necesarios para el crecimiento y la función normales de la célula. “El virus usa estos recursos para proliferar mientras evita el ataque del sistema inmunológico del cuerpo. De esta manera se forman nuevos virus que posteriormente salen de la célula pulmonar exhausta y brutalmente dañada, dejándolas para autodestruirse. Estos nuevos virus luego infectan otras células, donde se repite el mismo ciclo ”, explica el autor correspondiente Andrew Emili, PhD, profesor de bioquímica en BUSM.

Los investigadores examinaron las células alveolares pulmonares de una a 24 horas después de la infección con SARS-CoV-2 para comprender qué cambios ocurren en las células pulmonares inmediatamente (una, tres y seis horas después de la infección por SARS-CoV-2) y qué cambios ocurren más tarde. (a las 24 horas después de la infección). Estos cambios se compararon luego con células no infectadas. Todas las proteínas de células alveolares infectadas y no infectadas, correspondientes a los diferentes puntos de tiempo, fueron extraídas y etiquetadas con etiquetas de códigos de barras únicas llamadas «etiqueta de masa en tándem». Estas etiquetas, que solo pueden detectarse con precisión mediante un espectrómetro de masas, permiten una cuantificación robusta de la abundancia de proteínas y fosforilación en las células.

“Nuestros resultados mostraron que en comparación con las células pulmonares normales / no infectadas, las células pulmonares infectadas con SARS-CoV-2 mostraron cambios dramáticos en la abundancia de miles de proteínas y eventos de fosforilación”, dijo Darrell Kotton, MD, profesor de patología y medicina de laboratorio en BUSM y director del CReM.

“Además, nuestros datos también mostraron que el virus SARS-CoV-2 induce una cantidad significativa de estos cambios tan pronto como una hora después de la infección y sienta las bases para un secuestro completo de las células pulmonares del huésped”, agrega Elke Mühlberger, PhD, profesor asociado de microbiología e investigador principal del NEIDL.

«Hay características biológicas importantes específicas de las células pulmonares que no son reproducidas por otros tipos de células que se utilizan comúnmente para estudiar la infección viral», dijo Andrew Wilson, MD, profesor asociado de medicina en BUSM e investigador de CReM. “Estudiar el virus en el contexto del tipo de célula que está más dañado en los pacientes probablemente arroje conocimientos que no podríamos ver en otros sistemas modelo”.

Los investigadores también analizaron sus datos para identificar oportunidades potenciales para el tratamiento de COVID-19 y encontraron que al menos 18 medicamentos preexistentes clínicamente aprobados (desarrollados originalmente para otras afecciones / enfermedades médicas) pueden reutilizarse potencialmente para su uso en la terapia de COVID-19. . Estos fármacos han demostrado ser una promesa excepcional para bloquear la proliferación del SARS-CoV-2 en las células pulmonares.

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Los investigadores creen que esta información es invaluable y allana el camino para una estrategia terapéutica más nueva, potencialmente prometedora y, lo que es más importante, rentable y que ahorra tiempo para combatir el COVID-19.

Investigadores Raghuveera Kumar Goel, PhD; Adam Hume, PhD; Jessie Huang, PhD; Kristy Abo, BA; Rhiannon Werder, PhD y Ellen Suder, BS, también contribuyeron a estos hallazgos.

Estos hallazgos aparecen en línea en la revista. Célula molecular.

Referencia: “Respuestas accionables del huésped citopatogénico de las células alveolares humanas tipo 2 al SARS-CoV-2” por Ryan M. Hekman, Adam J. Hume, Raghuveera Kumar Goel, Kristine M. Abo, Jessie Huang, Benjamin C. Blum, Rhiannon Bree Werder, Ellen L. Suder, Indranil Paul, Sadhna Phanse, Ahmed Youssef, Kostantinos D. Alysandratos, Dzmitry Padhorny, Sandeep Ojha, Alexandra Mora-Martin, Dmitry Kretov, Peter Ash, Mamta Varma, Jian Zhao, JJ Patten, Carlos Villacorta- Martin, Dante Bolzan, Carlos Perea-Resa, Esther Bullitt, Anne Hinds, Andrew Tilston-Lunel, Xaralabos Varelas, Shaghayegh Farhangmehr, Ulrich Braunschweig, Julian H. Kwan, Mark McComb, Avik Basu, Mohsan Saeed, Valentina Perissi, Eric J. Burks, Matthew D. Layne, John H. Connor, Robert Davey, Ji-Xin Cheng, Benjamin L.Wolozin, Benjamin J. Blencowe, Stefan Wuchty, Shawn M. Lyons, Dima Kozakov, Daniel Cifuentes, Michael Blower, Darrell N. Kotton, Andrew A. Wilson, Elke Mühlberger y Andrew Emili, 19 de noviembre de 2020, Célula molecular.
DOI: 10.1016 / j.molcel.2020.11.028

El financiamiento fue proporcionado por NIH F30HL147426 a KMA; Beca CJ Martin de la NHMRC australiana a RBW; Premio IM Rosenzweig, Fundación de Fibrosis Pulmonar a KDA; NIH AG056318, AG064932, AG061706 y AG050471 a BLW; NIH RM1 GM135136 y R21GM127952 y NSF AF1816314 de D. Kozakov; Evergrande MassCPR, Premio del Instituto de Transformación Digital C3.ai y NIH R01HL128172, R01HL095993, R01HL122442, U01HL134745 y U01HL134766 a DNK; CIHR, Iniciativa de Acción COVID-19 para BJB; NIH HL007035T32 a ELS; NIH R01AI125453, P01AI120943 y R01AI128364 y ​​Massachusetts Consortium on Pathogen Readiness para JJP y RD; NIH U01TR001810, UL1TR001430, R01DK101501 y R01DK117940 a AAW; Fast Grants, Evergrande MassCPR y NIH R01AI133486, R21AI135912, R21AI137793 y R21AI147285 a EM; y NIH 1UL1TR001430, RO1AG064932 y RO1AG061706 a AE

Divulgaciones: BLW declara un puesto como CSO de Aquinnah Pharmaceuticals. AE y DNK declaran la financiación de la industria de Johnson & Johnson, Merck y Novartis.