En comparación con los chimpancés, nuestros primos evolutivos más cercanos, los humanos son particularmente propensos a desarrollar carcinomas avanzados, incluso en ausencia de factores de riesgo conocidos. Un estudio de UC San Diego encontró una posible explicación: la selección evolutiva negativa ha eliminado el gen Siglec-12 en dos tercios de la población humana, pero para el tercio restante, este gen se ha vuelto rebelde, aparentemente duplicando el riesgo de cáncer avanzado.
La mayoría de las personas ya no producen la proteína Siglec-12, pero algunas de las que lo hacen tienen el doble de riesgo de cáncer avanzado.
En comparación con los chimpancés, nuestros primos evolutivos más cercanos, los humanos son particularmente propensos a desarrollar carcinomas avanzados, el tipo de tumores que incluyen cánceres de próstata, mama, pulmón y colorrectal, incluso en ausencia de factores de riesgo conocidos, como la predisposición genética o el consumo de tabaco.
Un estudio reciente dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego y el Centro de Cáncer Moores ayuda a explicar por qué. El estudio, publicado el 9 de diciembre de 2020 en FASEB BioAdvances, sugiere que una mutación genética evolutiva exclusiva de los humanos puede ser, al menos en parte, la culpable.
“En algún momento de la evolución humana, el SIGLEC12 El gen, y más específicamente, la proteína Siglec-12 que produce como parte del sistema inmunológico, sufrió una mutación que eliminó su capacidad para distinguir entre microbios ‘propios’ y microbios invasores, por lo que el cuerpo necesitaba deshacerse de él ”, dijo el senior el autor Ajit Varki, MD, profesor distinguido de la Facultad de Medicina de UC San Diego y el Moores Cancer Center. «Pero no ha desaparecido por completo de la población; parece que esta forma disfuncional de la proteína Siglec-12 se volvió rebelde y ahora se ha convertido en un problema para la minoría de personas que todavía la producen».
Ajit Varki, quien también es codirector del Centro de Investigación y Capacitación en Glicobiología y del Centro de Investigación y Capacitación Académica en Antropogenia, dirigió el estudio con Nissi Varki, MD, profesora de patología en la Facultad de Medicina de UC San Diego.
En un estudio de muestras de tejido normal y canceroso, los investigadores descubrieron que aproximadamente el 30 por ciento de las personas que todavía producen proteínas Siglec-12 tienen más del doble de riesgo de desarrollar un cáncer avanzado durante su vida, en comparación con las personas que no pueden producir Siglec -12.
Normalmente, los genes que codifican estas proteínas disfuncionales son eliminados por el cuerpo con el tiempo, y aproximadamente dos tercios de la población humana mundial ha dejado de producir la proteína Siglec-12. Donde el gen todavía se encuentra en los humanos, durante mucho tiempo se pensó que no tenía relevancia funcional, y ha habido muy pocos estudios de seguimiento durante las dos décadas desde su descubrimiento. Mientras tanto, los chimpancés siguen produciendo Siglec-12 en funcionamiento.
Cuando el equipo de Nissi Varki se propuso detectar Siglec-12 en muestras de tejido no canceroso utilizando un anticuerpo contra la proteína, aproximadamente el 30 por ciento de las muestras dieron positivo, como se esperaba de la información genética. Por el contrario, la mayoría de las muestras de cáncer avanzado de las mismas poblaciones fueron positivas para la proteína Siglec-12.
Al observar una población diferente de pacientes con cáncer colorrectal en estadio avanzado, los investigadores encontraron que más del 80 por ciento tenía la forma funcional de la SIGLEC-12 gen, y esos pacientes tuvieron un resultado peor que la minoría de pacientes sin él.
«Estos resultados sugieren que la minoría de personas que todavía pueden producir la proteína tienen un riesgo mucho mayor de tener un cáncer avanzado», dijo Nissi Varki.
Los investigadores también validaron sus hallazgos en ratones introduciendo células tumorales diseñadas para producir Siglec-12. Los cánceres resultantes crecieron mucho más rápido y activaron muchas vías biológicas que se sabe están involucradas en cánceres avanzados, en comparación con las células tumorales de control sin Siglec-12 funcional.
Según Ajit Varki, esta información es importante porque podría aprovecharse para futuros diagnósticos y tratamientos. El equipo dio un gran impulso al desarrollar una prueba de orina simple que podría usarse para detectar la presencia de la proteína disfuncional, y “también podríamos usar anticuerpos contra Siglec-12 para administrar quimioterapias selectivamente a las células tumorales que transportan la proteína disfuncional proteína, sin dañar las células no cancerosas ”, dijo.
Referencia: 9 de diciembre de 2020, FASEB BioAdvances.
DOI: 10.1096 / fba.2020-00092
Otros coautores del estudio incluyen: Shoib S. Siddiqui, Michael Vaill, Raymond Do, Naazneen Khan, Andrea L. Verhagen, Gen-Sheng Feng, UC San Diego; Wu Zhang, Heinz-Josef Lenz, Universidad del Sur de California; Teresa L. Johnson-Pais, Robin J. Leach, Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas; y Gary Fraser, Charles Wang, Universidad de Loma Linda.
La financiación para esta investigación provino, en parte, de los Institutos Nacionales de Salud (subvenciones R01GM32373, 5U01CA086402, T32GM008666 y DK007202).
Divulgación: el profesor Ajit Varki es asesor científico de Mablytics Inc., una empresa de biotecnología que está desarrollando inmunoterapias dirigidas contra este nuevo objetivo de Siglec en tumores sólidos. Mablytics también ha financiado una colaboración de investigación relacionada con UC San Diego dirigida por Nissi Varki.