Alysson Muotri, PhD, es profesora y directora del Programa de Células Madre de la Facultad de Medicina de UC San Diego y miembro del Consorcio Sanford de Medicina Regenerativa. Crédito: UC San Diego Health Sciences
El síndrome de Rett, una forma poco común de trastorno del espectro autista, afecta a casi todas las partes de la vida del niño, incluidos el movimiento, el habla y la respiración.
La mayoría de los trastornos del espectro autista tienen un componente genético complejo y multifactorial, lo que dificulta la búsqueda de tratamientos específicos. El síndrome de Rett es una excepción. Los bebés que nacen con esta forma del trastorno tienen mutaciones específicamente en el MECP2 gen, causando un deterioro severo en el desarrollo del cerebro que afecta principalmente a las mujeres. Sin embargo, todavía no hay tratamiento; las terapias actuales tienen como objetivo aliviar los síntomas, pero no abordan la causa raíz.
Investigadores de la Facultad de Medicina de San Diego de la Universidad de California y el Consorcio de Medicina Regenerativa de Sanford utilizaron recientemente organoides cerebrales derivados de células madre, también llamados «mini-cerebros», que carecen de MECP2 gen para estudiar mejor la enfermedad.
En un estudio publicado el 8 de diciembre de 2020 en Medicina Molecular EMBO, el equipo identificó dos fármacos candidatos que contrarrestan las deficiencias causadas por la falta de MECP2 malestar. Estos compuestos restauraron los niveles de calcio, la producción de neurotransmisores y la actividad del impulso eléctrico, devolviendo los organoides cerebrales del síndrome de Rett a casi lo normal.
«La mutación genética que causa el síndrome de Rett se descubrió hace décadas, pero el progreso en su tratamiento se ha retrasado, al menos en parte porque los estudios con modelos de ratón no se han traducido a los humanos», dijo la autora principal Alysson R. Muotri, PhD, profesora de pediatría y medicina celular y molecular en la Facultad de Medicina de UC San Diego. «Este estudio fue impulsado por la necesidad de un modelo que imite mejor al cerebro humano».
Los organoides cerebrales son modelos celulares en 3D que representan aspectos del cerebro humano en el laboratorio. Estos organoides ayudan a los investigadores a rastrear el desarrollo humano, desentrañar los eventos moleculares que conducen a enfermedades y probar nuevos tratamientos. En UC San Diego, se han utilizado organoides cerebrales para producir la primera prueba experimental directa de que el virus del Zika brasileño puede causar defectos de nacimiento graves y para reutilizar los medicamentos contra el VIH existentes para tratar otro trastorno neurológico hereditario poco común. Muotri y su equipo también enviaron sus organoides cerebrales a la Estación Espacial Internacional para probar el efecto de la microgravedad en el desarrollo del cerebro, y tal vez las perspectivas de vida humana más allá de la Tierra.
No son réplicas perfectas, por supuesto. Los organoides carecen de conexiones con otros sistemas de órganos, como los vasos sanguíneos. Los medicamentos probados en organoides cerebrales se agregan directamente; no necesitan atravesar la barrera hematoencefálica, vasos sanguíneos especializados que mantienen el cerebro en gran parte libre de bacterias, virus y toxinas.
Pero los investigadores encuentran que los organoides son muy útiles para comprobar los cambios en la estructura física o la expresión genética a lo largo del tiempo o como resultado de una mutación genética, virus o fármaco. Además, el equipo de Muotri optimizó recientemente el proceso de construcción de organoides cerebrales para que coincida con el patrón de impulso eléctrico de los bebés prematuros, haciéndolos más parecidos que nunca a los cerebros humanos reales.
En el último estudio, los investigadores aplicaron este nuevo protocolo para organoides cerebrales funcionales, utilizando células madre pluripotentes inducidas (iPSC) derivadas de pacientes con síndrome de Rett. En resumen, recolectaron una muestra de piel, trataron las células de tal manera que las convirtieron en iPSC, luego de una manera que las indujo a convertirse en células cerebrales, preservando los antecedentes genéticos únicos de cada paciente. Para verificar sus hallazgos, el equipo también diseñó organoides cerebrales que carecen artificialmente MECP2 gen e incluso células mutadas y de control mezcladas para imitar el patrón de mosaico que se observa típicamente en pacientes femeninas.
Falta del MECP2 El gen cambió muchas cosas sobre los organoides: forma, subtipos de neuronas presentes, patrones de expresión génica, producción de neurotransmisores y formación de sinapsis. También disminuyeron la actividad del calcio y los impulsos eléctricos. Estos cambios provocaron defectos importantes en la aparición de ondas oscilatorias neurales corticales, también conocidas como «ondas cerebrales».
En un intento de compensar la falta MECP2 gen, el equipo trató los organoides cerebrales con 14 fármacos candidatos que se sabe que afectan varias funciones de las células cerebrales. Casi todos los síntomas moleculares y celulares se resolvieron cuando los investigadores trataron los organoides cerebrales del síndrome de Rett con los dos mejores candidatos a fármacos, Nefiracetam y PHA 543613. Por ejemplo, el número de neuronas activas en los organoides del síndrome de Rett se duplicó aproximadamente después del tratamiento. Nefiracetam y PHA 543613 se probaron previamente en ensayos clínicos de fase I y II para el tratamiento de otras afecciones, lo que significa que ya se sabe que atraviesan la barrera hematoencefálica y son seguros para el consumo humano.
Según Muotri, estos resultados de laboratorio proporcionan un argumento convincente para hacer avanzar Nefiracetam y PHA 543613 en ensayos clínicos para pacientes con MECP2-Trastornos del neurodesarrollo deficientes.
Pero al final, el mejor tratamiento para el síndrome de Rett puede no ser un «super» fármaco, dijo.
«Existe una tendencia en el campo de la neurociencia a buscar medicamentos muy específicos que alcancen objetivos exactos y a usar un solo medicamento para una enfermedad compleja», dijo Muotri, quien también es director del Programa de Células Madre de UC San Diego y miembro de el Consorcio Sanford de Medicina Regenerativa. “Pero no hacemos eso para muchos otros trastornos complejos, en los que se utilizan tratamientos múltiples. Asimismo, aquí ningún objetivo solucionó todos los problemas. Tenemos que empezar a pensar en términos de cócteles de medicamentos, ya que han tenido éxito en el tratamiento del VIH y el cáncer «.
Referencia: 8 de diciembre de 2020, Medicina Molecular EMBO.
DOI: 10.15252 / emmm.202012523
Los coautores del estudio incluyen: Cleber A. Trujillo, Jason W. Adams, Leon Tejwani, Allan Acab, Charles A. Thomas, UC San Diego; Priscilla D. Negraes, Cassiano Carromeu, UC San Diego y StemoniX, Inc.; Ben Tsuda, Terrence J. Sejnowski, UC San Diego y el Instituto Salk de Estudios Biológicos; Neha Sodhi, Katherine M. Fichter, Fabian Zanella, StemoniX, Inc.; Henning Ulrich, Universidade de São Paulo.
Divulgación: Alysson R. Muotri es cofundadora y tiene participación accionaria en TISMOO, una empresa dedicada al análisis genético y modelado de organoides cerebrales que se centra en aplicaciones terapéuticas personalizadas para el trastorno del espectro autista y otros trastornos neurológicos de origen genético. Los términos de este acuerdo han sido revisados y aprobados por la Universidad de California en San Diego de acuerdo con sus políticas de conflicto de intereses.