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Las neuronas son como el cableado eléctrico de nuestro cuerpo. Están conectados por sinapsis, que juegan un papel importante en la transferencia de información. Dentro de las sinapsis, existen complejas maquinarias moleculares, como las vesículas sinápticas (SV), que funcionan en armonía para garantizar una neurotransmisión adecuada. Esta investigación analizó el proteoma sináptico: todas las proteínas que forman las sinapsis. Crédito: OIST
Las neuronas son como el cableado eléctrico de nuestro cerebro, responsables de recibir información del mundo exterior y transmitir esta información al resto de nuestro cuerpo. Para funcionar correctamente, necesitan ‘hablar’ entre sí, y lo hacen a través de sinapsis, estructuras especializadas que actúan como uniones entre neuronas. Las sinapsis no solo conectan neuronas, sino que también reciben, procesan, almacenan y controlan toda la información que fluye dentro de esta red. Por lo tanto, son fundamentalmente importantes para nuestra forma de operar. Una falla en las sinapsis puede influir en nuestra memoria, orientación espacial, capacidad de aprendizaje y capacidad de atención. Esta falla también está en la raíz de muchas enfermedades cerebrales, como Alzheimer, demencia, autismo, TDAH, Parkinson, epilepsia y esquizofrenia.
Falta nuestro conocimiento actual de la base molecular completa de las sinapsis, pero un nuevo estudio, publicado en procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias, ayudará a cambiar eso. Este estudio ha creado el recurso anotado más completo de las proteínas presentes en las sinapsis, que podría ser útil en futuras investigaciones de salud, como para proporcionar un diagnóstico más temprano de enfermedades cerebrales e identificar objetivos farmacológicos más específicos.
En 2006, se identificó una proteína sináptica a partir de un único péptido. Sin embargo, al usar el nuevo método en la misma proteína, los investigadores encontraron múltiples péptidos únicos. Crédito: OIST
«Las sinapsis están llenas de mecanismos de proteínas y comprender su contenido nos da acceso a mucha información molecular y funcional», explicó el Dr. Zacharie Taoufiq, científico de planta de la Unidad de Función Sináptica Celular y Molecular del Instituto de Ciencia y Tecnología de Okinawa. University (OIST) y autor principal del artículo. “Sabíamos que existían lagunas significativas en nuestro conocimiento actual del proteoma sináptico, por lo que desarrollamos un método para buscar todas las proteínas faltantes conocidas. Para nuestra sorpresa, encontramos muchas proteínas sinápticas nuevas y previamente ocultas «.
Con la participación de colaboradores de OIST, el Instituto Max Planck de Química Biofísica en Göttingen, Alemania, y la Universidad Doshisha en Kioto, Japón, el grupo de investigación tomó un método ‘proteómico’ convencional en este campo, que los científicos usan cuando quieren identificar cada proteína en un mezcla y la modificó para hacerla más potente. Este nuevo método reveló muchas secuencias ocultas de péptidos, los componentes básicos de las proteínas. En particular, el grupo quería poder identificar proteínas que pudieran parecerse en gran medida a otras proteínas pero que tienen funciones muy diferentes.
El grupo de investigación reveló muchas proteínas SV ocultas, incluidas las relacionadas con enfermedades cerebrales. Crédito: OIST
Los resultados fueron asombrosos. En total, el grupo identificó 4439 proteínas sinápticas de las cuales 1466 se encontraron en vesículas sinápticas (SV), tres veces más de lo que se conocía anteriormente. El grupo de investigación decidió examinar más de cerca las proteínas SV. Los cuantificaron en una parcela, clasificándolos de los más abundantes a los menos abundantes. “Hubo una diferencia de un millón de veces”, dijo el Dr. Taoufiq. “Encontramos algunas muy abundantes, que constituían el 90% de la cantidad total de proteínas SV. Pero también existía esta increíble diversidad y lo que parecen ser subpoblaciones de SV. Parece que los proteomas sinápticos están estructurados como lenguajes, con algunas palabras (o proteínas) de uso frecuente y muchas menos frecuentes pero más específicas y significativas «.
Para revelar algunas de las funciones de las proteínas ocultas, los investigadores manipularon genéticamente las neuronas para suprimir estas proteínas. Un ejemplo fue una proteína que se necesitaba para reciclar el compartimento de vesículas dentro de las sinapsis. Sin esta proteína, la capacidad de la sinapsis para transmitir información disminuyó en el rendimiento. Curiosamente, los investigadores encontraron que a menudo los de menor abundancia tenían algunas de las funciones más importantes.
«De las 1466 proteínas SV, encontramos un vínculo con 200 enfermedades cerebrales distintas», dijo el Dr. Taoufiq. “Lo que encontré muy sorprendente e interesante es que la mayoría de las causas de las enfermedades están relacionadas con las proteínas menos abundantes y previamente ocultas”.
Una de estas enfermedades es el Alzheimer. Los ensayos clínicos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer tienen actualmente una tasa de fracaso del 99,6%. El Dr. Taoufiq teoriza que esto se debe a que los pacientes tienen síntomas que pueden parecer muy similares, pero en realidad son causados por el mal funcionamiento de diferentes proteínas. “Esta investigación ha dado como resultado un catálogo de todas las diferentes proteínas en las sinapsis. Esta será una gran base para estudiar la diversidad sináptica regional y evolutiva del cerebro. Nuestro nuevo método proteómico también será clave para encontrar la causa molecular de la enfermedad de cada paciente. La próxima tarea difícil pero inevitable «.
Referencia: 14 de diciembre de 2020, procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias.
DOI: 10.1073 / pnas.202011870
Junto al Dr. Taoufiq, esta investigación también incluyó al Dr. Momchil Ninov y al Profesor Reinhard Jahn del Instituto Max Planck de Química Biofísica, al Profesor Tomoyuki Takahashi, al Sr. Alejandro Villar Briones, al Dr. Michael C. Roy, al Dr. Han-Ying Wang, al Sr. Toshio Saski y el Sr. Francois Beauchain de OIST, y el Profesor Asociado Yasunori Mori, el Sr. Tomofumi Yoshida y el Profesor Shigeo Takamori de la Universidad de Doshisha.