Diferentes versiones de ARN codificadas por genes individuales pueden desempeñar un papel en enfermedad de alzeimer, sugiere una nueva investigación. Los científicos esperan que estas moléculas genéticas podrían indicar nuevos tratamientos y formas de detectar la enfermedad antes de que aparezcan los síntomas.
El nuevo estudio, publicado el miércoles (22 de mayo) en la revista Naturaleza Biotecnologíase acerca ARN, primo del ADN. Entre otras funciones, el ARN copia instrucciones del ADN y las transmite a los constructores de proteínas de la célula. A través de un proceso llamado «splicing alternativo«Sin embargo, un gen puede dar origen a muchas versiones de ARN, llamadas isoformas, que a su vez pueden desempeñar funciones muy diferentes: o incluso opuesto – roles en la función celular.
Esto es posible porque los genes están formados por componentes básicos llamados exones e intrones. Los exones contienen instrucciones importantes para producir proteínas y, para producir ARN, la maquinaria celular normalmente «corta» los intrones, dejando sólo los exones. Pero el empalme alternativo abre la puerta a nuevas posibilidades: la célula podría eliminar algunos exones junto con los intrones, o tal vez dejar algunos intrones en la molécula de ARN final. El cerebro detrás de este proceso de recorte es conocido como el espliceosomay su empalme está dirigido por varias moléculas de la célula.
Así, gracias al espliceosoma, un gen puede producir muchos ARN, aunque «la mayoría de los genes sólo expresan una única isoforma», afirmó el autor principal del estudio. Marcos Ebbert, investigador principal y profesor asistente de la Facultad de Medicina de la Universidad de Kentucky. «Hay una gran proporción que tiene múltiples, pero hay algunos que tienen un número salvaje», ocasionalmente en el decenas o centenas.
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En su nuevo estudio del tejido cerebral humano, Ebbert y sus colegas descubrieron 700 isoformas de ARN que nunca antes se habían descrito. Y descubrieron que los niveles de casi 100 de estas isoformas diferían en los cerebros de personas con y sin Alzheimer.
En particular, los genes detrás de estas isoformas eran igualmente activos en ambos grupos de personas. Esto sugiere que si los científicos sólo observan la actividad general de un gen pero no los diferentes ARN que produce, se pierden este matiz.
«Parte de lo que estamos tratando de resaltar es que miren todo esto que no entendemos», dijo Ebbert a WordsSideKick.com.
Para el estudio, el equipo analizó tejido cerebral de 12 donantes de órganos fallecidos que tenían entre 75 y 90 años cuando fallecieron; Seis de los donantes tenían la enfermedad de Alzheimer, mientras que seis no tenían ningún deterioro cognitivo. Los investigadores utilizaron una técnica llamada «secuenciación de lectura larga» para tomar una instantánea del ARN presente en el tejido cerebral.
Las isoformas nacidas del mismo gen tienden a ser «muy similares entre sí», dijo el coprimer autor Bernardo Heberle, candidato a doctorado en el laboratorio de Ebbert. Entonces, si se analiza sólo un fragmento corto de cada ARN, «realmente no se puede saber si el fragmento proviene de la isoforma A, B o C», dijo Heberle a WordsSideKick.com. La secuenciación de lectura larga, como su nombre indica, analiza largas cadenas de ARN, lo que permite a los investigadores capturar diferencias en las isoformas que podrían pasarse por alto en lecturas más cortas.
De las 700 isoformas recién descubiertas, 430 podrían estar relacionadas con genes conocidos y, de ellas, 53 provenían de genes que se habían relacionado con condiciones de salud en estudios anteriores. En particular, dos genes relacionados con las proteínas amiloides y tau anormales que se observan en la enfermedad de Alzheimer: APLICACIÓN y MAPA – dieron lugar respectivamente a cinco y cuatro isoformas.
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Algunas isoformas destacaron cuando el equipo comparó los cerebros de los pacientes de Alzheimer con los de aquellos que no padecían la enfermedad. Por ejemplo, un gen llamado TNFSF12 creó dos isoformas distintas, la primera de las cuales fue potenciada en los cerebros de personas con Alzheimer y la segunda fue mayor en cerebros sanos. En el pasado, el gen TNFSF12 se ha relacionado con el Inflamación cerebral observada en la enfermedad de Alzheimer. – pero debido a que el gen produce múltiples isoformas, es posible que se necesite más trabajo para revelar cuál está realmente detrás de esta inflamación.
Sin embargo, debido a que el estudio reciente incluyó sólo 12 cerebros, es demasiado pronto para saber si estos resultados se aplican a otros con y sin Alzheimer, enfatizaron los investigadores.
Para ampliar su conjunto de datos y ver qué resultados se trasladan, el coprimer autor Ja Brandon, profesor asistente de investigación en la Facultad de Medicina de la Universidad de Kentucky, lidera ahora un esfuerzo para realizar el mismo estudio con más de 300 cerebros. A largo plazo, los investigadores esperan que ciertas isoformas de ARN puedan ser objetivos principales para futuros fármacos contra el Alzheimer.
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