El avance podría conducir a sistemas de un solo componente molecular para diagnosticar y tratar el cáncer en tiempo real

Katherine Shield (desde la izquierda), Dahlia An, Tyler Bailey en el Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley el martes 17 de noviembre de 2020 en Berkeley, California. Crédito: Marilyn Sargent / Berkeley Lab

Los científicos reclutan nuevos pesos pesados ​​atómicos en la lucha dirigida contra el cáncer.

Un enfoque prometedor para el tratamiento del cáncer, llamado terapia de partículas alfa dirigida o TAT, podría aprovechar mejor el poder curativo de los tratamientos de radiación y disminuir la gravedad de sus efectos secundarios más debilitantes.

TAT recluta medicamentos que contienen materiales radiactivos llamados radioisótopos o radionúclidos emisores de alfa combinados con moléculas dirigidas a células como anticuerpos. A medida que los radioisótopos emisores alfa se desintegran, emiten radiación en forma de partículas altamente energéticas llamadas partículas alfa. Los anticuerpos dirigidos a células guían a estos radioisótopos emisores de alfa, como misiles guiados súper pequeños, a su destino final: las células cancerosas.

Si bien el interés en la TAT ha aumentado considerablemente en los últimos años, los médicos no tienen un buen método para monitorear si estos medicamentos realmente alcanzan su objetivo una vez que ingresan al torrente sanguíneo del paciente. Esto se debe a que el estándar de oro para la obtención de imágenes en medicina nuclear, la tomografía por emisión de positrones o PET, solo detecta radioisótopos emisores de positrones y, por lo tanto, no puede detectar directamente los radioisótopos emisores alfa centrales de la TAT.

Ahora, una solución está a la vista. Una colaboración entre investigadores apoyados por el Programa de Isótopos del DOE en el Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley (Berkeley Lab) del Departamento de Energía de EE. UU. Y el Laboratorio Nacional de Los Alamos (LANL) ha llevado al desarrollo de nuevos métodos para la producción, purificación y el uso del radioisótopo cerio-134, que podría servir como un sustituto de imágenes de PET sintonizable para varios isótopos terapéuticos emisores de alfa.

Sus hallazgos, publicados en la revista Química de la naturaleza, también tienen implicaciones para el uso de un único sistema molecular tanto para el diagnóstico como para el tratamiento dirigido del cáncer en tiempo real.

«Nuestro estudio demuestra el poder de diseñar moléculas pequeñas que controlarán la química de los elementos metálicos para diferentes aplicaciones en la medicina nuclear», dijo la autora principal Rebecca Abergel, científica de la facultad que dirige los grupos de Química de BioActinidas y Química de Elementos Pesados ​​en la División de Ciencias Químicas. en Berkeley Lab, y profesor asistente de ingeniería nuclear en UC Berkeley. “Pero lo que es aún más emocionante es que la producción a gran escala recientemente demostrada de nuevos isótopos de imágenes de PET compatibles con alfa a través del Programa de Isótopos del DOE también puede servir como una hoja de ruta para hacer que las terapias de emisión alfa dirigidas estén más disponibles”, agregó.

Eliminación de neutrones: Ringside con cerio-134

Desde que se desarrolló por primera vez la exploración por TEP de cuerpo entero en la década de 1970, los científicos de todo el mundo, incluidos los químicos y físicos nucleares del Berkeley Lab, una fuerza impulsora en el surgimiento y crecimiento de la medicina nuclear desde la década de 1930, han estado trabajando en formas de producir nuevos radioisótopos para imágenes de PET y otras aplicaciones médicas.

En la década de 1990, los investigadores propusieron que el cerio-134, un radioisótopo del cerio, un elemento de tierras raras abundante, podría ser útil para el PET. Pero demostrar esa teoría en la práctica ha sido un desafío, porque muy pocas instituciones de investigación tienen fácil acceso a equipos multidisciplinarios con experiencia en radioquímica, física nuclear, datos nucleares y medicina, los sellos distintivos de la medicina nuclear.

Berkeley Lab, por otro lado, con su rico legado en medicina nuclear, física nuclear y física de partículas, tiene los recursos, las capacidades y la infraestructura para trabajar con radioisótopos y productos químicos en sistemas biológicos, y para colaborar con grandes equipos y laboratorios científicos. , Dijo Abergel.

“Y lo que hace que este proyecto sea tan hermoso es que es realmente una colaboración entre personas de campos muy diferentes. Se necesitan muchas partes móviles ”, agregó, citando la inspiración inicial para volver a visitar la idea de hacer cerio-134 a partir de una sesión informal de intercambio de ideas con el coautor Jonathan Engle, un físico nuclear que visitaba LANL en ese momento (ahora profesor asistente en la Universidad de Wisconsin, Madison); y Jim O’Neil, radioquímico de la División de Biofísica Molecular y Bioimagen Integrada de Berkeley Lab, quien falleció justo antes de que Abergel y su equipo recibieran fondos para realizar el trabajo. (En reconocimiento a las contribuciones de O’Neil a esas discusiones formativas, Abergel y los coautores dedicaron el artículo a O’Neil).

Para producir cerio-134, se deben inducir reacciones nucleares irradiando un elemento estable de origen natural, como el lantano, vecino del cerio en la tabla periódica. Abergel le da crédito a un estudio inicial realizado en el ciclotrón de 88 pulgadas de Berkeley Lab y dirigido por Lee Bernstein, director del Grupo de Datos Nucleares de Berkeley Lab y profesor asociado de ingeniería nuclear de UC Berkeley, por conocer los mejores parámetros de irradiación para la mayor producción de cerio-134 posible. Este esfuerzo se llevó a cabo junto con un estudio de datos nucleares en la instalación de producción de isótopos del Centro de ciencia de neutrones de Los Alamos (LANSCE) (IPF) para ampliar la gama de energía disponible que podría investigarse y explorar las condiciones de producción pertinentes.

En el IPF, un equipo dirigido por el coautor Etienne Vermeulen, científico del personal de LANL, comenzó el arduo proceso de hacer cerio-134 a partir de lantano irradiando una muestra de lantano natural con 100 megaelectronvoltios (MeV). Haz de protones. El IPF es administrado por el Programa de Isótopos del DOE que produce isótopos en escasez para un conjunto de aplicaciones, incluidas las aplicaciones médicas.

Bombardear lantano con este haz de protones generó una reacción nuclear que eliminó no solo uno, sino «dos, tres, cuatro, cinco, seis neutrones» y generó cerio-134 dentro del objetivo de lantano, dijo Stosh Kozimor, el investigador principal de la Parte LANL del proyecto.

Los objetivos de lantano irradiado se manipulan de forma remota dentro de «celdas calientes» protectoras, detrás de dos pies de vidrio emplomado. Luego, los radioisótopos se procesan y purifican en las instalaciones de radioquímica de Los Alamos.

Manipular metales con electrones

Purificar y separar el cerio 134 de una muestra de lantano irradiada es mucho más fácil de decir que de hacer. En la tabla periódica, el cerio y el lantano se encuentran uno junto al otro en el «bloque f» de metales pesados: los lantánidos. Y debido a que el cerio-134 tiene una vida media muy corta, o la cantidad de tiempo que tarda la mitad del radioisótopo en descomponerse, de solo 76 horas, tal procedimiento debería realizarse rápidamente, dijo Abergel.

Todos los lantánidos son átomos grandes amantes del oxígeno y son más estables en un estado de oxidación de +3, lo que significa que pueden adquirir tres electrones para formar un enlace químico.

Y cuando los lantánidos están sentados uno al lado del otro en un pedazo de roca, por ejemplo, un amante del oxígeno átomo le gusta aferrarse al mismo mango molecular que el otro átomo amante del oxígeno. “Separar los lantánidos adyacentes entre sí es una de las separaciones más difíciles de la química inorgánica”, dijo Kozimor.

Sin embargo, al eliminar uno de los electrones cargados negativamente del cerio-134 y así cambiar su estado de oxidación de +3 a +4, puede separar fácilmente el cerio-134 del lantano y otras impurezas, que es como el equipo procesó la muestra de lantano irradiado.

Los experimentos de rayos X realizados en el Laboratorio de Radiación de Sincrotrón de Stanford en el Laboratorio Nacional de Aceleradores de SLAC confirmaron los estados finales de oxidación del material después del procesamiento.

Los resultados del experimento de separación y purificación, un alto rendimiento de más del 80%, son impresionantes, dijo Kozimor, y agregó que el resultado impresionante produce cantidades de cerio-134 de alta pureza que podrían proporcionar varios escaneos PET.

Demostración de isótopos de PET para terapias contra el cáncer que emiten alfa

Dos terapias dirigidas emisoras alfa prometedoras para el cáncer de próstata y la leucemia son los isótopos actínidos actinio-225 y torio-227. El actinio-225 tiene un estado de oxidación de + 3 y el torio-227 tiene un estado de oxidación de + 4; estas diferentes químicas los dirigen a adoptar diferentes comportamientos bioquímicos y seguir distintos caminos por todo el cuerpo.

Para demostrar los isótopos de PET complementarios para las terapias de emisión alfa, los investigadores ajustaron el estado de oxidación del cerio-134 al estado favorecido del actinio-225 +3 o al estado +4 del torio-227. Tener el mismo estado de oxidación que una terapia de emisión alfa enviaría cerio-134 a la ruta +3 del actinio-225, oa la ruta +4 del torio-227 a las células enfermas antes de salir del cuerpo, razonaron los científicos.

Con ese fin, encapsularon cerio-134 en moléculas de unión a metales llamadas quelantes. Esto tenía la intención de evitar que el metal radiactivo reaccionara en lugares aleatorios del cuerpo con el quelante manteniendo el estado de oxidación del cerio-134 en +3 o +4.

Los escáneres PET de modelos de ratón realizados por Abergel y su equipo en Berkeley Lab mostraron que los quelantes mantenían efectivamente el estado de oxidación sintonizado del cerio-134. Por ejemplo, los radioisótopos de cerio-134 sintonizados a un estado de oxidación estable de +3 cuando se unen al quelante de poliaminocarboxilato DTPA y se eliminan a través de los riñones y el tracto urinario, la misma vía seguida por la terapia de emisión alfa actinio-225.

En contraste, los radioisótopos de cerio-134 se sintonizaron en un estado de oxidación estable de +4 cuando se unieron a HOPO, un quelante de hidroxipiridinonato, y se eliminaron del cuerpo a través del hígado y la excreción fecal, informaron los científicos.

Animados por estos primeros resultados, los investigadores planean a continuación investigar métodos para unir anticuerpos dirigidos a células al cerio-134 quelado, y demostrar la orientación de células cancerosas en modelos animales para aplicaciones médicas de diagnóstico y terapéuticas.

Si tiene éxito, su técnica podría transformar radicalmente la forma en que tratamos el cáncer, dijo Abergel. Los médicos podrían monitorear si un paciente está respondiendo a terapias de emisión alfa como actinio-225 o torio-227 en tiempo real, dijo.

Su estudio también podría ayudar a los investigadores médicos a desarrollar una medicina personalizada, añadió Kozimor. “Si desarrolla un nuevo fármaco y tiene un radionúclido que realiza imágenes de PET, puede utilizar nuestra técnica para comprobar cómo está respondiendo un paciente a un nuevo fármaco. Ver su medicamento en tiempo real, esa es la nueva frontera «.

Referencia: 14 de diciembre de 2020, Química de la naturaleza.
DOI: 10.1038 / s41557-020-00598-7

Los coautores de Abergel, Engle, Kozimor y Vermeulen incluyen al autor principal Tyler Bailey, Katherine Shield, Dahlia An, Stacey Gauny y Andrew Lakes de Berkeley Lab; y Veronika Mocko, Andrew Akin, Eva Birnbaum, Mark Brugh, Jason Cooley, Michael Fassbender, Meiring Nortier, Ellen O’Brien, Sara Thiemann y Frankie White de LANL.

La Instalación de Producción de Isótopos ubicada en LANL es operada por el Programa de Isótopos del DOE en la Oficina de Ciencias.

La fuente de luz de radiación de sincrotrón de Stanford (SSRL) es una instalación para usuarios de la Oficina de Ciencias del DOE en el Laboratorio Nacional Acelerador de SLAC (SLAC).

La investigación fue apoyada por la Oficina de Ciencias del DOE.