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Home Salud Nueva arma contra el cáncer metastásico: virus “Stealth Bomber” diseñado

Nueva arma contra el cáncer metastásico: virus “Stealth Bomber” diseñado

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Adenovirus oncolítico de ingeniería Ad5 3M

Adenovirus recuperado no contraído por el hígado o el sistema inmunológico innato.

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Muchos investigadores del cáncer pueden afirmar que han ideado “bombas inteligentes”. Lo que ha faltado es el bombardero furtivo, un sistema de entrega que puede atravesar las defensas de radar del cuerpo.

Los virus oncolíticos, o virus que matan preferentemente a las células cancerosas, se han discutido y probado durante décadas. La FDA aprobó un virus oncolítico contra el melanoma en 2015. Pero contra los cánceres metastásicos, siempre se han enfrentado a una barrera abrumadora: el sistema inmunológico humano, que captura rápidamente los virus inyectados en la sangre y los envía al hígado, la basura del cuerpo. disposición.

Los investigadores de Emory y Case Western Reserve ahora han superado esa barrera. Han rediseñado el adenovirus humano para que el virus no sea atrapado fácilmente por partes del sistema inmunológico innato. Esto permite inyectar el virus en la sangre sin provocar una reacción inflamatoria masiva.

Una estructura de microscopía crioelectrónica del virus rediseñado y la capacidad del virus para eliminar tumores diseminados en ratones se informa en Ciencia Medicina Traslacional.

Adenovirus oncolítico diseñado Ad5-3M

Adenovirus Ad5-3M diseñado con mutaciones resaltadas en rojo que se introdujeron para dirigir el virus a las células tumorales, reducir la inflamación y evitar interacciones con factores sanguíneos y células inmunes después de la administración sistémica. Crédito: Dmitry Shayakhmetov

“El sistema inmunológico innato es bastante eficiente para enviar virus al hígado cuando se administran por vía intravenosa”, dice el autor principal, Dmitry Shayakhmetov, PhD. “Por esta razón, la mayoría de los virus oncolíticos se administran directamente al tumor, sin afectar las metástasis. Por el contrario, creemos que será posible administrar nuestro virus modificado de forma sistémica en dosis lo suficientemente altas como para suprimir el crecimiento del tumor, sin desencadenar toxicidades sistémicas potencialmente mortales “.

Los co-primeros autores de la Ciencia Medicina Traslacional El trabajo es el científico asociado de Emory Svetlana Atasheva, PhD y estudiante graduado de Case Western Reserve Corey Emerson. Shayakhmetov es profesor de medicina y pediatría en la Facultad de Medicina de la Universidad de Emory y miembro del Centro Lowance de Inmunología Humana y del Centro de Vacunas Emory.

Shayakhmetov ha estado trabajando durante 15 años con la bióloga estructural Phoebe Stewart, PhD, profesora en el Departamento de Farmacología y miembro del Centro Cleveland de Biología Estructural y Membrana en la Universidad Case Western Reserve. Su enfoque: rediseñar el adenovirus, un sistema de administración que se ha utilizado en docenas de ensayos clínicos sobre el cáncer para estimular la respuesta antitumoral del huésped.

Los adenovirus también han sido fundamentales para los estudios de terapia génica. Shayakhmetov recuerda la muerte en 1999 de Jesse Gelsinger, un voluntario en un ensayo clínico de terapia génica que murió de una tormenta de citocinas y una falla multiorgánica relacionada con altas dosis de un vector de adenovirus administrado al torrente sanguíneo. Dice que ese evento lo inspiró a modificar el adenovirus, de modo que no desencadenara una fuerte reacción inflamatoria. Él ve el adenovirus rediseñado como una tecnología de plataforma, que se puede adaptar y personalizar para muchos tipos de cáncer, e incluso para pacientes con cáncer individuales como una forma de terapia personalizada contra el cáncer.

“Esta es una nueva vía para el tratamiento de cánceres metastásicos”, dice Shayakhmetov. “Puedes armarlo con genes y proteínas que estimulan la inmunidad al cáncer, y puedes ensamblar la cápside, una capa del virus, como si estuvieras colocando bloques de Lego”.

Shayakhmetov comenzó a trabajar en la tecnología de virus modificado mientras estaba en el Universidad de Washington y fundó una empresa, AdCure Bio, para brindar una terapia que podría salvar vidas a pacientes con enfermedad metastásica.

En 2012, los laboratorios de Shayakhmetov y Stewart publicaron un análisis crio-EM de cómo el adenovirus interactúa con un factor huésped en la sangre, el factor de coagulación X, en Science.

“A veces, incluso pequeños cambios en las proteínas estructurales pueden ser catastróficos y prevenir el ensamblaje del virus infeccioso”, dice Stewart. “En este caso, modificamos el adenovirus en tres lugares para minimizar las interacciones del virus con factores sanguíneos específicos. Descubrimos que el virus aún se ensambla y sigue siendo funcional para infectar y matar células tumorales “.

Todavía es posible que se desarrolle una respuesta inmune adaptativa de desarrollo más lento al virus modificado, similar a la observada con una vacuna. Se podría usar un panel de virus para la administración secuencial a pacientes con cáncer para extender los beneficios terapéuticos, dice Shayakhmetov.

“Nuestro estudio es el primero en demostrar que podemos modificar la unión de la IgM natural al adenovirus. Introdujimos mutaciones que evitan la inactivación del virus en el torrente sanguíneo y su atrapamiento en los macrófagos del hígado, el mayor grupo de células inmunes de nuestro cuerpo que atrapan y destruyen los patógenos ”, dice. “Hasta ahora, la opinión predominante ha sido que cualquier estructura repetida regular, como el caparazón del virus, atraería la unión de anticuerpos IgM naturales de baja afinidad, lo que llevaría a su pronta inactivación y eliminación de la sangre”.

Los investigadores también reemplazaron parte del adenovirus que interactúa con las integrinas celulares humanas, sustituyendo una secuencia de otra proteína humana, laminina – ??? que dirige el virus a las células tumorales. Emerson y Stewart obtuvieron una estructura de microscopía crioelectrónica de alta resolución del virus rediseñado (ver figuras).

Cuando se inyectaron en ratones, altas dosis de adenovirus estándar provocaron daño hepático y muerte en unos pocos días, pero el virus modificado no lo hizo. El virus modificado podría eliminar los tumores diseminados de algunos, pero no de todos, los ratones injertados con células de cáncer de pulmón humano; Se observó una respuesta completa (falta de tumores detectables y prolongación de la supervivencia) en aproximadamente el treinta y cinco por ciento de los animales. Los sitios de tumores en el pulmón se convirtieron en tejido cicatricial, encontraron los científicos. Ahora, el laboratorio de Shayakhmetov está explorando enfoques para aumentar aún más la proporción de respondedores completos.

En la clínica, el cáncer de pulmón metastásico sería el tipo de cáncer más apropiado para probar un virus oncolítico, dice Shayakhmetov. La tecnología también podría aprovecharse para aplicaciones de terapia génica.

Referencia: 25 de noviembre de 2020, Ciencia Medicina Traslacional.

La investigación reportada en el documento fue apoyada por el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (AI107960, AI065429), David C. Lowance Endowment Fund, Children’s Healthcare of Atlanta Research Trust y AdCure Bio. Además de utilizar recursos en Case Western Reserve, se realizó trabajo estructural y computacional de crio-EM en el Centro de imágenes electrónicas para NanoMachines en UCLA y el Centro de Supercomputación de Pittsburgh.

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